SOSTANZE DOPANTI E ARITMIE CARDIACHE NELLO SPORT

Dal Professor Francesco Furlanello, uno dei massimi esperti europei e mondiali nello studio delle aritmie cardiache, riceviamo un interessante e documentato studio sui problemi del cuore dell'atleta, portati di recente agli "onori" della cronaca con lo stop al nuotatore azzurro Domenico Fioravanti, di cui SportPro si è occupato. Si tratta di un lavoro presentato nel corso di un convegno, nel luglio 2003 ad Uliveto terme e relativo ai "Problemi medici nell'attività sportiva" (3-5 luglio 2003), e di un importante contributo sopratutto per quanto riguarda lo studio del rapporto fra l'assunzione di determinati farmaci - molti dei quali ad effetto dopante - e le conseguenze sul fisico dell'atleta e segnatamente sul suo cuore. Ritrovarsi a 35 anni con il cuore malato o con il rischio concreto di infarto ( vedi il povero calciatore Saltutti) in cambio di una medaglia e di poche lire non è certo la migliore delle aspettative per chi, per anni, con dedizione e fatica, dedica i propri sforzi al miglioramento della prestazione sportiva e alla conquista di medaglie di cui lo sport nazionale poi va fiero. In questo senso il lavoro di Furlanello apre gli occhi e mette di fronte ad una incontestabile realtà: anche i farmaci più "blandi" e "tollerabili", a lungo andare producono danni tremendi e irreversibili. Un dato su tutti: gli effetti della dilagante cocaina, sostanza diffusissima, specie nel dorato e ricco mondo del pallone, al di là e dal di sopra degli effetti doping, ragione per cui pure risulta proibita dai regolamenti: nel solo 2000 sono stati descritti 114 casi di infarto al miocardio in persone assolutamente sane. Per non parlare degli anabolizzanti, usatissimi, perché molte molecole non sono neppure ricercate nei test antidoping (vedi il caso del THG), fra cui il diffusissimo nandrolone, che generano pericolosissime ipertrofie cardiache, spesso mortali. Insomma, un utilissimo vademecum dei rischi cui va incontro l'atleta disinvolto a caccia del risultato a tutti i costi. Per evitare che, come si dice nelle conclusioni: "Gran parte delle "sostanze illecite" incluse come tali negli elenchi del CIO, assunte dall’atleta ai fini ergogenici e cioè di migliorare le prestazioni sportive o "mascheranti" nei riguardi dei controlli antidoping, possano provocare aritmie cardiache di ogni tipo, a breve, medio e lungo termine, per meccanismi aritmogeni diretti o secondari a modificazioni patologiche e metaboliche, endocrine, ioniche indotte dalle sostanze stesse o della loro associazione (cosiddetti cocktail)".

 

DOPING E ARITMIE NEGLI ATLETI

Francesco Furlanello,* Annalisa Bertoldi, ** Francesco Terrasi, Riccardo Cappato - Centro di Aritmologia Clinica ed Elettrofisiologia – Istituto Policlinico San Donato, Milano

*Dipartimento di Cardiologia, Ospedale Santa Chiara – Trento
** Casa di Cura Villa Bianca - Trento

Negli atleti competitivi, anche di elite, non sono infrequenti aritmie cardiache di ogni tipo, frequentemente "benigne" senza significato clinico o "parafisiologiche" quale conseguenza dell’allenamento intenso e protratto nel tempo. In un certo numero di casi però le aritmie possono essere "patologiche" anche pericolose per la vita ed essere causa di destabilizzazione elettrica fino all’arresto di circolo ed alla morte improvvisa.
Appare perciò necessario identificare in ogni atleta con una significativa aritmia sia il rischio di continuare la carriera atletica che il miglior trattamento preventivo e curativo da pianificare (1-6).
La già difficile gestione clinica dell’atleta aritmico si è di recente complicata con la diffusione nel mondo dello sport della pratica fraudolenta di assunzione di sostanze "illecite", da parte di atleti professionisti e dilettanti ma anche amatoriali ed occasionali iniziata anche in giovane età.

 

E’ così possibile che la manifestazione aritmica dell’atleta in esame trovi una giustificazione più banale di quella che il Cardiologo va a ricercare con indagini cliniche e strumentali, a volte anche invasive e molto sofisticate.

Infatti quasi tutte le sostanze "illecite", cioè vietate dal Comitato Olimpico Internazionale (CIO) su elenchi che vengono annualmente aggiornati, su approvazione dal 1999 della World Anti-Doping Agency (WADA) (vedi tab. I)(7) possono provocare. a breve, medio, lungo termine, anche nel soggetto senza precedente cardiopatia, aritmie di ogni tipo, focali, da rientro, sopraventricolari e ventricolari, tachi, bradi-aritmiche, anche severe e mortali, per meccanismi aritmogeni diretti ed indiretti.

Appare perciò preferibile, utilizzare il termine "sostanze illecite" in quanto esso comprende sia le sostanze assunte come vero "doping" "ad effetto ergogenico" nell’intendimento di migliorare le prestazioni sportive (8-9) che quelle usate come "mascheranti" ai controlli antidoping.

L’elenco generale delle classi di sostanze illecite adottato dal CIO comprende (tab. I) A. stimolanti, B. narcotici, C. agenti anabolizzanti: a. androgeni steroidei, b. beta2-stimolanti, D. ormoni peptidici mimetici ed analoghi: ACTH, EPO, hCG,hGH, insulina, LH, IGF-1, E. Diuretici, F. Agenti con attività antiestrogenica: clomiphene, cyclofenil, tamoxifen, G. agenti mascheranti: diuretici, epitestosterone, probenecid. I diuretici sono inclusi in una specifica classe E nonché nella G. Infatti la loro assunzione rappresenta una delle più classiche forme di "mascheramento" nei riguardi dei controlli antidoping di sostanze eliminate per via renale nell’intendimento di diluire la presenza di quelle soggette a determinazione dei livelli di concentrazione con particolare riguardo agli stimolanti, ai narcotici, agli anabolizzanti steroidei nonché di favorirne una più prolungata permanenza nell’organismo aumentandone l’emivita e durata di effetto farmacocinetico. Una tipica sostanza impiegata (inserita nella classe dei mascheranti) è il probenecid.

I diuretici vanno invece considerati un "vero doping" quando sono utilizzati per ridurre il peso corporeo in sport a categoria con limiti ponderali o per favorire la "brillantezza" delle masse muscolari durante la performance ad es. per gli atleti body-builders.

Nell’elenco adottato dal CIO (7) relativo alle sostanze illecite vi è una categoria di sostanze soggette a restrizioni particolari, fra le quali ricordiamo:

 

A. l’alcool vietato da alcune Federazioni Sportive Internazionali. Dell’alcool sono ampiamente noti gli effetti di depressione del sistema nervoso centrale, l’incoordinazione motoria e la deconcentrazione e la possibilità della cardiopatia alcoolica. L’alcool è causa frequente di fibrillazione atriale.

 

B. i Cannabinoidi che comprendono l’hashish, la marjuana. Il principio attivo della marjuana è rappresentato dal tetraidrocannabinolo la cui azione prevalente è antidepressiva, in grado di rallentare anche l’attività fisica possono indurre aritmie sopra e ventricolari, focali e da rientro compresa la fibrillazione atriale. Per i cannabinoidi è fissato dal CIO un valore soglia di positività.

La loro attività aritmogena è molto larga, con particolare riguardo ad aritmie sopraventricolari: fibrillazione atriale, battiti ectopici atriali, tachicardia da rientro e focale sopraventricolare.

 

C. gli Anestetici locali per es. bupicaina, lidocaina, megivacaina, procaina ma non cocaina. Sono permessi solo per azione locale ed intra-articolare e quando trovano giustificazione terapeutica.

 

D. i Glicocorticoidi per i quali è concesso solo l’uso locale topico (auricolare, oftalmico, dermatologico, rettale), per via inalatoria (asma) e mediante iniezioni locali od intraarticolari (per gli effetti collaterali vedi Corticostimoline)

 

E. i Beta-bloccanti appartengono alle sostanze soggette a restrizioni particolari (vedi pag. 5)

Sec. Clarckson et al (10) le categorie di sostanze illecite usate dagli atleti per "migliorare" la performance possono essere sintetizzate in:

sostanze che aumentano la performance in quanto stimolanti quali anfetamina, efedrina, cocaina, beta2-stimolanti

sostanze che vengono usate per ridurre il tremore e la frequenza cardiaca quali i beta-bloccanti

sostanze assunte per aumentare la massa corporea quali quelle ad effetto anabolizzante come gli steroidi androgeni, i beta 2 agonisti, l’ormone della crescita (GH) o per ridurla quali i diuretici.

 

Lo scopo di questo nostro intervento è quello di attirare l’attenzione sui possibili effetti aritmogeni delle sostanze illecite assunte nell’atleta ai fini di stimolare le conoscenze sia dal punto di vista speculativo che clinico del problema. Inoltre per diffonderne le informazioni al mondo dello sport al quale giungono messaggi sulla tossicità del doping di solito di tipo generico, non documentato e di scarsa incisività.

COCAINA

La sostanza, pur essendo annoverata fra quelle illecite, inserite nella categoria stimolanti (tabella I), rappresenta più un problema di assunzione voluttuaria nell’atleta che di utilizzo di tipo ergonomico. Non vi sono infatti documentazioni scientifiche valide sull’efficacia della cocaina nel migliorare la performance dell’atleta che l’assume salvo un effetto euforizzante che probabilmente illude il soggetto di un maggior rendimento o di un minor senso di fatica. Per contro l’interesse della sostanza è rappresentato dal grave problema sociale che rappresenta tenendo conto che ad esempio in USA comprende milioni di utenti compresi molti atleti. La cocaina, alcaloide derivato dalla Erythroxylon coca, è estremamente attiva in acuto soprattutto per insufflazione nasale od inalata attraverso il fumo, sufficientemente noti gli effetti collaterali a lungo termine nell’animale e nell’uomo. L’alcaloide può indurre aritmie focali, da rientro sia sopra che ventricolari compresa fibrillazione atriale, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, per lo più precipitate dallo sforzo fisico nell’ambito del quale si somma l’effetto simpaticomimetico dell’alcaloide a quello legato all’attività fisica (9). Nell’animale da esperimento è stato dimostrato un prolungamento del PR, allargamento del QRS del QT e QTC, ectopie atriali e ventricolari, tachicardia e fibrillazione ventricolare. Sono stati identificati più meccanismi aritmogeni quali conseguenza dell’effetto acuto della cocaina sul ritmo cardiaco:

- effetto di anestetico locale con blocco dei canali del sodio e del potassio,

- effetto simpaticomimetico con stimolazione alfa e beta-recettoriale e conseguente aumento di

irritabilità atriale e ventricolare e della frequenza cardiaca

- aumento del calcio intracellulare (aritmie da post-depolarizzazione)

aritmie associate ad ischemia o riperfusione miocardica

effetto vagolitico con aumento consecutivo della frequenza cardiaca

La cocaina è in grado di produrre infarto del miocardio anche in soggetto senza cardiopatia sottostante e ne sono stati descritti 114 casi al 2000 (9)

- aritmie associate con effetti sistemici quali ipertermia, acidosi , stroke che risentono delle condizioni ambientali ove si svolge l’attività fisica dell’atleta (temperatura elevata, alta umidità, inquinamento atmosferico).

Sia l’infarto del miocardio che i vari tipi di aritmie cardiache possono verificarsi anche alla prima assunzione del farmaco e non essere collegati alla dose assunta.

Casi emblematici sono rappresentati da giovani atleti fra i 20 e 30 anni che effettuano attività agonistica a breve distanza dall’inalazione della cocaina con comparsa di eventi cardiaci che vanno dalla fibrillazione atriale alla tachicardia parossistica sopraventricolare, alla tachicardia/fibrillazione ventricolare, alla torsione di punta (sindrome da QT lungo secondaria), ad asistolia, nell’ambito o meno di un evento ischemico o da riperfusione miocardica od anche in assenza di esso. Una tipica aritmia da effetto tossico della cocaina è rappresentata dall’aritmia atriale "caotica" molto analoga a quella che si riscontra in condizioni patologiche importanti quali l’insufficienza respiratoria grave o la miocardite acuta.

 

A lungo termine la cocaina può provocare miocardite, cardiomiopatia dilatativa, cardiomiopatia ipertrofica, rottura di aneurisma aortico, aterosclerosi accelerata ed alla necroscopia sono stati descritti foci di necrosi miocardica con contraction bands. In questi soggetti sono presenti manifestazioni aritmiche "secondarie" alle patologie sottostanti con eventi anche mortali spesso precipitati dall’esercizio fisico.

 

STIMOLANTI

Gli stimolanti (al di fuori della cocaina che fa parte della stessa classifica CIO), con particolare riguardo alle anfetamine (efedrina, metilefedrina, pseudoefedrina, simpamina, caffeina) (tabella I) sono largamente utilizzate dagli atleti da molti anni per migliorare le prestazioni fisiche, aumento della competitività, aggressività, riduzione del senso di fatica. Attualmente sono molto meno impiegati nel mondo dei professionisti ed in tutti quelli sottoposti a controlli antidoping in quanto sostanze di non difficile individuazione nelle urine con le comuni metodiche di controllo qualunque sia la via di introduzione. Rimane però aperto il vastissimo campo degli atleti amatoriali non controllati con particolare riguardo a quello dei giovani.

Per le amfetamine sono stati descritti casi di infarto di miocardio e di tachicardia ventricolare anche in soggetti con coronarografia normale.

Gli stimolanti possono provocare aritmie di ogni tipo, focale e da rientro comprese ectopie atriali e ventricolari, tachicardia parossistica da rientro nodale, tachicardia atriale focale, fibrillazione atriale, tachicardia ventricolare e fibrillazione ventricolare. Devastante l’effetto dell’assunzione di stimolanti nell’atleta con WPW anche non a rischio in quanto può indurre aumento della irritabilità ventricolare ed atriale, accorciamento della durata del periodo refrattario della via accessoria derivandone fibrillazione atriale preeccitata rapida e fibrillazione ventricolare. Il sospetto dell’assunzione di sostanze stimolanti nell’atleta con WPW analogamente a quello di altre sostanze illecite (es. anabolizzanti) può indurre ad "anticipare" la decisione dell’ablazione transcatetere con RF della via accessoria considerando il soggetto "non affidabile" nel tempo soprattutto nei riguardi dell’attività agonistica.

Gli stimolanti possono provocare a lungo termine cardiomiopatia dilatativa ed aritmie ad essa secondaria.

Infine provocano molti effetti secondari quali insonnia, inquietudine, pavor, aggressività, turbe digestive, disturbi della sfera sessuale nonchè assuefazione.

 

STEROIDI ANABOLIZZANTI

Gli steroidi anabolizzanti sono derivati sintetici del testosterone modificato privilegiando l’effetto anabolico rispetto all’azione androgenica. Essi rappresentano nel mondo dello sport le sostanze dopanti di maggior consumo ed individuazione ai controlli antidoping, con età di iniziazione anche molto giovanile spesso associati ad altre sostanze illecite mascheranti od a cocktail farmacologici (più di un milioni di atleti ne hanno fatto uso al 2000 ad es. negli USA). Sono farmaci utilizzati allo scopo di aumentare la sintesi proteica, le masse muscolari, l’aggressività, il recupero dello sforzo. Gli steroidi anabolizzanti maggiormente impiegati, assunti preferibilmente per via orale ma anche intramuscolare sono rappresentati da: stanazolo, oxandrolone, testosterone, methandrastenolone, nandrolone, oxymetholone, oxymesterone (9). La lista CIO 2003 (tab. II, C 1a) tiene conto anche dei continui progressi nella produzione farmacologica degli anabolizzanti onde essere al passo con i controlli antidoping.

Il più noto di questi steroidi è il nandrolone (11).

Gli effetti collaterali cardiaci più noti sono rappresentati dall’induzione di cardioipertrofia patologica realizzandosi quadri analoghi alla cardiomiopatia ipertrofica ancorchè suscettibile di regressione. Sono stati descritti trombi endoventricolari tali da giustificare fenomeni di tromboembolia cerebrale e distrettuale (12) e casi di infarto del miocardio e di morte improvvisa, da occlusione trombotica delle coronarie ma anche con coronarie normali. Inoltre casi di morte improvvisa da cardiomiopatia ipertrofica, da miocardite, in corso di attività fisica. Gli steroidi anabolizzanti indicano profonde modificazioni del metabolismo lipidico con aumento di colesterolo LDC, ed abbassamento dell’HDL (13) ed importanti effetti tromboembolici legati all’aumento dell’aggregabilità piastrinica, a modificazione pretrombotica dell’endotelio della parete vasale ed ad interferenze con i fattori della coagulazione.

Dal punto di vista aritmologico gli steroidi anabolizzanti possono provocare aritmie per meccanismi aritmogeni diretti ed indiretti quale effetto simpaticomimetico durante lo sforzo fisico, alterato metabolismo lipidico, tromboembolia cardiaca e sistemica, cardiomiopatia ipertrofica evolutiva associata o no ad ipertensione arteriosa (particolarmente vistosa nell’assunzione continuativa e nei soggetti con alte dosi, sovrafisiologiche). La cardioipertrofia indotta dagli anabolizzanti viene riferita strettamente maggiore negli atleti che effettuano intensa e prolungata attività fisica.

 

Gli eventi aritmici avvengono frequentemente in corso di attività fisica e possono trovare una causa diretta in alterazioni miocardiche cellulari. Le sostanze anabolizzanti vengono spesso assunte associate fra di loro, assieme a mascheranti quali diuretici, al tamoxifene (per contrastare la ginecomastia) alla gonodatropina corionica umana (per favorire la formazione endogena del testosterone) (entrambi inseriti nella classe G delle sostanze mascheranti), alla cocaina (14), ad ormoni tiroidei per incrementare l’attività metabolica, all’ormone della crescenza (GH) per sommarne l’effetto anabolizzante, a stimolanti (per ottenere un rendimento ottimale a tempi più brevi) e spesso assieme a sostanze voluttuarie come la marjuana e l’alcool. Particolarmente impressionante il dosaggio degli anabolizzanti assunti negli sport di potenza con picchi nei body-builder riferiti dai 10 a 100 volte maggiori di quelli terapeutici.

Gli effetti collaterali legati agli steroidi anabolizzanti sono particolarmente estesi e riguardano profonde alterazioni epatocellulari, neoplasia epatica, ginecomastia, alterazioni del tessuto connettivale con decremento del collagene e della tensione tendinee, sterilità, ipotrofia testicolare, insulino-restistenza, acne, virilizzazione nella donna, prematura calcificazione delle cartilagini epifisarie evento particolarmente temibile negli adolescenti.

 

Le aritmie che si possono repertare in atleti in trattamento illecito con steroidi anabolizzanti sono rappresentate da fibrillazione atriale (15), ectopia sopra e ventricolare, QT lungo "secondario" (sovrattutto in soggetti geneticamente predisposti), TV non sostenuta e sostenuta, FV.

Analogamente a quanto è stato documentato per gli stimolanti, con particolare riguardo all’efedrina e caffeina, è possibile la presenza di proormoni ed ormoni steroidei in "integratori" disponibili in commercio senza la prescritta indicazione del contenuto il che espone anche gli atleti a rischio di possibilità di controlli antidoping positivi (16).

 

BETA 2 AGONISTI

Essi comprendono il clenbuterolo, il formoterolo, il salbutamolo, il salmeterolo e la terbutalina. Sono stati inseriti nell’elenco del CIO come sostanze illecite sia quali "agenti anabolizzanti" classe C tab. II, 2 utilizzati per aumentare la massa muscolare e la forza fisica che come stimolanti (classe A tab. I). Essi sono perciò concessi solo per via inalatoria allo scopo di prevenire o curare l’asma bronchiale compresa quella indotta dall’esercizio fisico il che comporta l’obbligo da parte del Medico responsabile dell’atleta di segnalazione agli organi sportivi competenti corredando la comunicazione con una documentazione clinica. Ha lasciato dubbiosi i responsabili del CIO l’elevato numero di atleti (sovrattutto di endurance) che segnalano l’uso terapeutico di beta-2-agonisti (ad es. 607 atleti alle Olimpiadi di Sydney) per cui a partire dalle Olimpiadi Internazionali 2002, sono stati intensificati i controlli clinici e strumentali ed irrigiditi i protocolli di sorveglianza nei soggetti ritenuti necessitanti il trattamento con questi farmaci. Ai Giochi Olimpici attualmente come stabiliscono le ordinanze del CIO, il permesso di utilizzare queste sostanze a scopo antiasmatico e solo per una malattia comporta il parere del caso da parte di una Commissione Medica indipendente. Vengono attualmente proposte metodiche per discriminare ad esempio per il salbutamolo l’assunzione per via orale, proibita, rispetto a quella inalatoria (permessa se pre-segnalata). Un recente studio controllato in atleti con il formoterolo per via inalatoria sembra non documentare un miglioramento della performance nei riguardi del placebo. I beta 2 agonisti possono indurre sia aritmie focali che da rientro, sopraventricolari e ventricolari con particolare riguardo a battiti ectopici atriali e ventricolari, tachicardia ventricolare non sostenuta soprattutto in soggetti predisposti con cardiopatia sottostante e/o in trattamento con cocktail di sostanze illecite. La sospensione dell’assunzione di queste sostanze comporta a tempi non lunghi la scomparsa dell’aritmia presente come anche da nostra esperienza in alcuni atleti di elite. L’effetto aritmogeno di queste sostanze è conseguente sia al loro effetto diretto Beta2 stimolante e quindi possibile anche per via inalatoria che a quello dovuto all’azione anabolizzante a lungo termine.

 

BETA-BLOCCANTI

I beta bloccanti (acebutololo, alprenololo, atenololo, betaxololo, bisoprololo, bunololo, cartelolo, carvedilolo, celiprololo, esmololo, labetalolo, levobulonolo, metipranololo, metoprololo, nadololo, oxprenololo, pindololo, propanololo, sotalolo, timololo) fanno parte della categoria (E) di sostanze illecite "soggette a restrizioni particolari" cioè proibite dal CIO in determinate condizioni e riguardano gli sport a massima concentrazione e fermezza nei quali l’assunzione dei farmaci può ridurre tremore, ansia, pavor e tachicardia emotiva. Comprendono sport di tiro compresi quelli con l’arco, sport equestri, tuffi, sport motoristici, pentathlon moderno e bob. In sports invece di impegno cardiaco più elevato possono indurre riduzione della performance e della frequenza cardiaca sotto sforzo per cui risultano svantaggiosi.

 

Possono provocare sovrattutto aritmie ipocinetiche con blocco AV di vario grado, bradicardia sinusale, scappamenti giunzionali e ventricolari ed aritmie ipercinetiche bradicardie dipendenti particolarmente in soggetti con patologie latenti della eccitoconduzione e strutturali cardiache. Le moderne metodiche di controllo antidoping ne consentono l’individuazione nelle urine e sono in grado di identificare fino a 20 tipi di betabloccanti adrenergici (17).

 

DIURETICI

Rientrano tra le sostanze "illecite" per il CIO (sia come tali tab. IV (D) che come mascheranti (G)). Vengono particolarmente impiegati quali mascheranti l’assunzione di altre sostanze vietate eliminate per via renale come tali o loro metaboliti (principalmente anabolizzanti, stimolanti e narcotici). Contemporaneamente possono aumentare l’emivita di queste sostanze e quindi protrarne e potenziarne l’effetto ergogenico. Vengono anche impiegati per ridurre temporaneamente il peso corporeo in discipline sportive che prevedono la suddivisione dei concorrenti in categorie a limiti ponderali.

La classe dei diuretici è molto ampia e non omogenea come da tabella I, D. La furosemide ad es. viene frequentemente impiegata per via venosa nei body-builders per far risaltare la brillantezza della massa muscolare prima delle competizioni, di solito in soggetti che hanno assunto altre sostanze illecite anabolizzanti. Fra i diuretici è stata adombrata la problematica degli inibitori della anidrasi carbonica usati per via topica nel controllo dell’ipertono oculare come la dorzolamide: per tale via non sembra sussisterne effetti diuretici illeciti.

 

Le aritmie da diuretici sono di solito secondarie ad ipopotassiemia, disidratazione, cosomministrazione di stimolanti, di anabolizzanti steroidei e peptidici, beta-agonisti. Sono particolarmente importanti qualora coesista una cardiopatia sottostante primaria o "tossica". Di vario tipo, sopra e ventricolare è particolarmente temibile la comparsa di aritmie tipo torsione di punta per presenza di QT lungo "secondario" soprattutto in soggetti con mutazioni genetiche silenti dei canali del sodio e del potassio.

 

ORMONI PEPTIDICI, MIMETICI ED ANALOGHI (tab. III)

Le tecniche di DNA "ricombinante" hanno reso possibile la sintesi di sostanze molto attive, identiche (ancorchè non totalmente sovrapponibili) a quelle endogene quali l’eritropoietina (EPO), l’ormone della crescita (GH) o somatotropina (chiamato rGH), il fattore di crescita insulino-simile IGF-I o somatostatina (rIGF-I) inserite nella classe E dell’elenco antidoping CIO. Queste sostanze diversamente ad esempio dagli stimolanti, impiegati da molto tempo, facilmente identificabili nelle urine con metodiche di analisi antidoping, sono di difficilissimo riconoscimento rispetto al prodotto endogeno. Ciò rappresenta uno dei motivi più importanti del loro impiego come sostanze illecite ergogenetiche accanto all’utilizzo del loro potente effetto specifico, rispettivamente di doping ematico e di doping anabolizzante. Esse rappresentano le sostanze più attuali assunte fraudolentemente dagli atleti.

 

ERITROPOIETINA (EPO)

E’ divenuta disponibile come farmaco con tecniche di ingegneria genetica e biologia molecolare dal 1988 quale eritropoietina umana ricombinante (rHUEPO). Essa è utilizzata in terapia medica in modo limitato in nefrologia, chirurgia e cardiochirurgia nel mentre rappresenta la più diffusa sostanza di "doping ematico" alternativo alle precedenti procedure di emotrasfusione autologa ed eterologa (18). Viene particolarmente impiegata sovrattutto nelle discipline sportive di resistenza (ciclismo, sci nordico, maratona, nuoto) ma anche in eventi agonistici di breve durata. Viene ritenuta assunta dal 3-7% degli atleti di elite di endurance. L’obiettivo del doping ematico in generale consiste nell’incrementare la disponibilità di ossigeno tissutale attraverso l’aumento della sua concentrazione nel sangue arterioso, raggiunto con l’EPO con l’aumento dei livelli di emoglobina e della massa eritrocitaria. Ciò attraverso un’azione specifica e come fattore di crescenza sui precursori della serie eritroide del midollo, (dei quali regola anche l’apoptosi) in base a stimoli fisiologici legati ai fabbisogni di ossigeno espletati soprattutto a livello delle cellule interstiziali peritubolari renali ed epatica.

Ai fini ergogenici, onde ottenere un aumento della massa eritrocitaria utile ad attivare un maggior trasporto ematico di ossigeno la rHUEPO viene utilizzata dall’atleta con somministrazioni iniettabili ogni 2-3 gg per 3-4 settimane associata a preparati di ferro. Raggiunta la fase di mantenimento l’assunzione può avvenire a dosi più basse anche minimali e quindi di più difficile individuazione ai controlli antidoping. Di recente è stato introdotto in terapia clinica ed utilizzato fraudolentemente dagli atleti soprattutto di endurance un derivato sintentico-peptidico, la darbopoietina alfa, che iniettata per via sotto cute od intramuscolare realizza un potente effetto eritropoietico ed è più stabile della EPO, con emivita più prolungata ed efficacia raggiunta a tempi più brevi.

 

Gli effetti collaterali di rHUEPO e darbopoietina sono soprattutto conseguenti all’aumento della massa eritrocitaria e rappresentati da aumento della viscosità ematica, aggravata nell’atleta, particolarmente in discipline di fondo, dalla emoconcentrazione da perdita di liquidi durante intensa attività fisica. Realizza inoltre un elevato rischio tromboembolico, per azione endoteliale e sulla funzione piastrinica soprattutto in soggetti predisposti, ipertensione arteriosa, infarto del miocardio, ictus.

Di grande interesse speculativo la constatazione che la rHUEPO è analogo ma non è del tutto equivalente all’EPO endogena nella sua azione sulla regolazione dell’eritropoiesi, ad es. sull’apoptosi (morte programmata) della serie rossa derivandone il possibile sviluppo di gravi patologie ematiche quali polecitemia, aplasia midollare, leucemia acuta (19). Può inoltre promuovere una svantaggiosa reazione anticorpale.

A fronte della grande diffusione del doping ematico a scopo ergonomico sono tuttora carenti, ancorchè in fase di intenso studio, metodi sicuri di riconoscimento ai fini antidoping. Come noto gli Organismi Internazionali utilizzano attualmente indici indiretti di doping ematico rappresentati dall’ematocrito eritrocitario che non deve essere superiore a 50 nell’uomo e 47 nella donna, metodica non priva di falsi positivi per varianti parafisiologiche e fisiologiche e di falsi negativi il che ha ingenerato una notevole sfiducia in questa metodica largamente contestata. D’altra parte è estremamente difficile distinguere la EPO endogena da quella esogena ed inoltre gli effetti eritropoietici sono più evidenti quando la sostanza iniettata non è più in circolo il che riduce di molto la "finestra" di indagine. Sono stati di recente proposti altri metodi indiretti poliparametrici ematologici (20) riferiti idonei, senza differenze razziali fondamentali, ad identificare i soggetti "dopati" anche a relativa distanza dall’assunzione dell’EPO (ematocrito eritrocitario e reticolocitico, EPO serica, fattore solubile della transferrina, percentuale di macrociti), associati a modelli matematici predittivi.

Altre sostanze tese ad aumentare la disponibilità tissutale di ossigeno sono rappresenatate da emoglobine sintetiche ad origine umana ed animale (es. bovina). Inoltre dai perfluorocarburi (PFC) utilizzati localmente in angioplastica coronarica ed in oncologia per aumentare la radiosensibilità di certe neoplasie. Trattasi di sostanze di grande interesse medico che trovano però già in clinica notevoli limitazioni di impiego per effetti collaterali per cui si auspica che il loro utilizzo quali sostanze ergogeniche non trovi diffusioni tra gli atleti.

Le aritmie degli atleti da doping ematico sono "secondarie" agli effetti circolatori prodotti dall’aumento della massa eritrocitaria, da effetto endoteliale e piastrinico con particolare riguardo all’aumentata viscosità ematica, a fenomeni tromboembolici, ad ipertensione da sforzo. Inoltre alla coassunzione quasi costante di preparati marziali e non infrequente di altre sostanze illecite ergogeniche (anabolizzanti, stimolanti) o mascheranti (diuretici). Ciò deve suggerire una grande attenzione nella gestione clinica dell’atleta aritmico "sospetto" soprattutto se esposto a disidratazione per sforzi fisici prolungati.

 

ORMONE DELLA CRESCENZA (Growth Hormon GH) e fattore di crescenza insulino simile (IGF-I) (Insulin-like-Growth Factor)

L’impiego a scopo terapeutico di GH ed IGF-I ricombinanti sono molto limitati, concentrati in talune patologie carenziali congenite ed acquisite, con indicazioni stabilite ad es per il GH da apposite note CUF Supplemento Ordinario Gazzetta Ufficiale nr. 7 del 10/11/2001 (21)

Le sostanze vengono invece largamente impiegate come doping a scopo anabolizzante (classe E, 4, 5 tabella III) allo scopo di aumentare le masse muscolari, la performance cardiaca e la resistenza alla fatica (22) ancorchè la loro reale efficacia sulla forza muscolare sia messa in discussione. L’associazione con anabolizzanti steroidei ne aumenta l’effetto ed interferisce negativamente su alcuni test antidoping (23). Il riconoscimento dell’assunzione del rGH è impossibile con le comuni metodiche di esami sulle urine data l’emivita brevissima della sostanza per cui vengono proposte metodiche più sofisticate quali test di marker specifici di attività epatica metabolica.

 

Gli effetti collaterali negli atleti (ove è segnalata un’ampia variabilità individuale e sotto stress dei livelli plasmatici di GH) dovuti all’assunzione a scopo ergonomico di rGH e rIGF-I.

Possono venire estrapolati dalle conseguenze negative nei trattamenti clinici ove sono segnalati aumenti significativi di mortalità in patologie cataboliche.

Sono perciò possibili in atleti che assumono rGH ad alte dosi e per lunghi periodi di tempo

reazioni locali in sede di iniezione

manifestazioni sistemiche comprese mialgie, astenia, cefalea, artralgie, diabete mellito, alterazioni ionico-metaboliche, distiroidismo, manifestazioni acromegaliche estetiche

ipertensione arteriosa, cardiopatia ipertrofica fino alla cardiomiopatia tipo dilatativa (fibrotica) cardiomegalica, quale si osserva nell’acromegalia

 

- molti tipi di aritmie atriali e ventricolari, focali e da rientro che trovano nel disordine metabolico, nell’ipertensione e nella cardiomiopatia ipertrofica o dilatativa il loro substrato aritmogeno.

INSULINA

Utilizzata nel diabete insulinoprivo, viene impiegata a scopo ergogenica, come sostanza anabolizzante per lo più in associazione con altre sostanze illecite (classe E, 7 tabella III). Di difficile maneggevolezza può provocare ipoglicemia, sudorazione, confusione mentale fino al coma, lipodistrofia, insulino resistenza, aritmie secondarie particolarmente in presenza di cardioipertrofia e di turbe metaboliche-ioniche.

 

CORTICOTROPINA (ACTH, tetracosactide) (classe E, 3, tabella I)

La sua reale efficacia sulla performance atletica è discussa ancorchè assicuri senso di benessere e di ridotta sensazione di fatica migliorando la durata dell’esercizio fisico. Gli effetti collaterali nel trattamento a lungo termine sono analoghi a quelli ben noti dei glicocorticoidi, farmaci sottoposti a restrizioni d’uso (vedi) nell’atleta. Le turbe di ipercorticismo sono rappresentate da tipica obesità, iperglicemia, osteoporosi, riduzione della resistenza immunitaria, ipertensione arteriosa, alterazioni metaboliche ed ioniche, aritmie secondarie alle modificazioni generali ed a cardioipertrofia.

 

CONCLUSIONI

Gran parte delle "sostanze illecite" incluse come tali negli elenchi del CIO, assunte dall’atleta ai fini ergogenici e cioè di migliorare le prestazioni sportive o "mascheranti" nei riguardi dei controlli antidoping, possono provocare aritmie cardiache di ogni tipo, a breve, medio e lungo termine, per meccanismi aritmogeni diretti o secondari a modificazioni patologiche e metaboliche, endocrine, ioniche indotte dalle sostanze stesse o della loro associazione (cosiddetti cocktail).

 

Nella gestione dell’atleta aritmico il Cardiologo deve perciò sistematicamente tener presente l’eventualità che le aritmie presenti, sovrattutto se inspiegabili con il quadro clinico o strumentale del soggetto in esame, possono invece essere provocate dall’assunzione di queste sostanze le cui potenzialità aritmogene non sono state fino ad ora sufficientemente evidenziate ai fini clinici.

Ai fini preventivi, la diffusione al mondo dello sport di esaurienti e specifiche informazioni sugli effetti collaterali ed aritmogeni in particolare delle sostanze illecite potrà forse ottenere quell’effetto di dissuefazione che sembra essere attualmente una delle poche misure efficaci, sovrattutto nei riguardi degli atleti giovani ed amatoriali, che sono totalmente al di fuori di ogni controllo istituzionalizzato antidoping.

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Arrhytmogenic effects of illicit drugs in athletes
Table I

"Illicit drugs": 1. Ergogenic effect (performance enhancing drugs (PEDs) real doping offence

2. Masking Agents

Prohibited classes of substances (IOC 2003)

A) STIMULANTS

a. Amfepramone, Amiphenazole, Amphetamine, Bambuterol, Bromantan, Caffeine, Carphedon, Cathine, Clobenzorex, Cocaine, Cropropamide, Crotethamide, Ephedrine, Etamivan, Etilamphetamine, Etilefrine, Fencamfamin, Fenetylline, Fenfluramine, Fenproporex, Heptaminol, Mefenorex, Mephentermine, Mesocarb, Methamphetamine, Methoxyphenamine, Methylenedioxyamphetamine, Methylenedioxymethamphetamine, Methylephedrine, Methylphenidate, Nikethamide, Norfenfluramine, Parahydroxyamphetamine, Pemoline, Pentetrazol, Phendimetrazine, Phentermine, Phenmetrazine, Phenylpropanolamine, Pholedrine, Pipradrol, Prolintane, Propylhexedrine, Pseudoephedrine, Reproterol, Selegilinem, Strychnine

b. Formeterol, Salbutamol, Salmeterol and Terbutaline.

(permitted by inhaler only to prevent and/or treat asthma and exercise-induced asthma. At the Olympics Games, athletes who request permission to inhale a permitted beta-2 agonist, will be assessed by an independent medical panel).

 

 

Arrhytmogenic effects of illicit drugs in athletes
Table II

Prohibited classes of substances (IOC 2003)

B) NARCOTICS

Buprenorphine, Dextromoramide, Diamorphine (heroin), Hydrocodone, Methadone, Morphine (concentration greater than 1 mcg/ml), Pentazocine, Pethidine.

C) ANABOLIC AGENTS

1) anabolic androgenic steroids

Androstenediol, Androstenedione, Bambuterol, Bolasterone, Boldenone, Clenbuterol, Clostebol, Danazol, Dehydrochlormethyltestosterone, Dehydroepiandrosterone (DHEA), Dihydrotestosterone, Drostanolone, Fenoterol, Fluoxymesterone, Formebolone, Formoterol, Gestrinone, Mesterolone, Metandienone, Metenolone,m Methandriol, Methyltestosterone, Mibolerone, Nandrolone, 19-Norandrostenediol, 19- Norandrostenedione, Norbolethone, Norethandrolone, Oxandrolone, Oxymesterone, Oxymetholone, Reproterol, Stanozolol, Testosterone, Trenbolone

2) other anabolic agents

Clenbuterol, Formeterol, Salbutamol (the anabolic natura of Salbutamol above a concentration of 1000 ng/ml has been clearly expressed), Salmeterol and Terbutaline

Arrhytmogenic effects of illicit drugs in athletes
Table III

Prohibited classes of substances (IOC 2003)

 

 

D) PEPTIDE HORMONES, MIMETICS AND ANALOGUES (*)

1) Chorionic Gonadotrophin (hCG) prohibited in males only

2) Pituitary and synthetic GonadotrophIns (LH) prohibited in males only

3) Corticotrophins (ACTH, tetracosactide)

4) Growth Hormone (hGH)

5) Insulin-like Growth Factor (IGF-1); and all the respective releasing factors and their analogues;

6) Erythropoietin (EPO)

7) Insulin; permitted only to treat athletes with written certification of insulin-dependent diabetes (obtained from an endocrinologist or team physician).

Arrhytmogenic effects of illicit drugs in athletes
Table IV

Prohibited classes of substances (IOC 2003)

E) DIURETICS

Acetazolamide, Amiloride, Bendroflumethiazide, Bumetanide, Canrenone, Chlortalidone, Ethacrynic acid, Furosemide, Hydrochlorthiazide, Indapamide, Mannitol (prohibited by intravenous injection), Mersalyl, Spironolactone, Triamterene

F) AGENTS WITH ANTI-OESTROGENIC ACTIVITY

Aromatase inhibitors, Clomiphene, Cyclofenil, Tamoxifen (prohibited only in males)

G) MASKING AGENTS (**)

Diuretics, Epitestosterone (***), Probenecid, Plasma Expanders (e.g. hydroxyethyl starch)