I RISCHI DELL'ERITROPOIETINA

DAI RICERCATORI ITALIANI UN NUOVO ALLARME: DOPO L'EPO TRASFUSIONI A VITA

Nuovo drammatico allarme sulle conseguenze dell'uso improprio dell'Epo, il farmaco che ha trasformato e distorto gran parte dello sport di resistenza nell'ultimo decennio. Viene da un gruppo di ricercatori italiani del Laboratorio di Immunoterapia Cellulare dell'Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro di Genova, coordinati dal professor Giovanni Melioli, illustre immunologo, che hanno compiuto studi importanti sugli effetti della somministrazione di epo a malati cronici. Studi che hanno rivelato insospettabili e preoccupanti conseguenze anche per le persone sane. E sappiamo quanto diffuso sia stato (sia ancora?) il consumo di questo ormone nello sport, per incrementare le prestazioni. Con gli studi, emergono rischi e conseguenze inimmaginabili fino a poco tempo fa. Secondo i ricercatori, nel 60% dei casi studiati (300) l'uso di questo farmaco provoca una risposta immunitaria, cioè la produzione di anticorpi specifici dell'epo che possono neutralizzare l'azione stessa dell'ormone o produrre importanti carenze nella produzione di globuli rossi. In altri termini l'epo non fa più alcun effetto; sia quella assunta esogenamente, e, peggio ancora, quella endogena. Il che ha come conseguenza l'abbattimento patologico dei principali parametri ematici (ematocrito, emoglobina) e il conseguente il ricorso alla trasfusione di sangue esogena come unica terapia. Una certa predisposizione (genetica?) è stata osservata inoltre, anche in individui sani. Ed è facile intuire quanto drammatica sarebbe la condizione di un atleta inconsapevole di questa sua predisposizione che abbia fatto uso di epo esogena per un certo periodo: sarebbe condannato alla trasfusione a vita! Il meccanismo messo in evidenza dai ricercatori liguri è preoccupante. Hanno accertato che il fisico umano produce anticorpi che "neutralizzano" non solo l'epo assunta esternamente, ma anche quella (poca nel caso dei malati di reni) endogena. Il che obbliga a drammatiche cure alternative, cioè alle trasfusioni di sangue. Ecco un breve riassunto del lavoro in questione.

L'eritropoietina (EPO) è un ormone in grado di aumentare la quantità di globuli rossi circolanti nel sangue periferico. L'EPO viene prodotta da cellule renali quando la quantità di ossigeno trasportato nel sangue dai polmoni agli organi periferici si riduce. Questo avviene dopo abbondanti emorragie (per esempio a seguito di un trauma) o in alta montagna. Nei soggetti con insufficienza renale, la scarsa produzione di EPO da parte del rene malato comporta una anemia cronica di difficile trattamento. Proprio in questi pazienti la somministrazione di EPO ha effetti estremamente benefici, aumentando la quota di globuli rossi circolanti e, per questo, migliorando significativamente la qualità della vita oltre che la prognosi della malattia. Nei pazienti con insufficienza renale cronica, la EPO viene somministrata per periodi di tempo estremamente lunghi. Come tutti i farmaci, anche l'EPO ha effetti collaterali: tra questi, la somministrazione prolungata è in grado di stimolare la produzione di anticorpi anti-EPO. È noto che gli anticorpi sono elementi delle difese immunologiche di primaria importanza per il controllo delle malattie. Per esempio, la vaccinazione antinfluenzale nei soggetti a rischio comporta la produzione di anticorpi tali da combattere, in maniera estremamente efficace, l'infezione influenzale. Quando però, a seguito di una terapia con farmaci di tipo proteico, si sviluppano anticorpi contro il farmaco stesso, questi neutralizzano l'effetto curativo e bloccano l'attività terapeutica attesa. È quanto succede in un alcuni pazienti trattati con EPO. In questi soggetti, un gruppo di ricercatori francesi ha osservato che la somministrazione di EPO non comportava più l'aumento del numero di globuli rossi, al contrario, il loro numero scendeva sempre fino a rendere necessarie trasfusioni di sangue. In alcune decine di pazienti studiati, le trasfusioni erano l'unico metodo per mantenere in vita il paziente stesso. Analizzata la risposta anticorpale dei pazienti francesi, si osservano alcune cose: intanto, la frequenza di pazienti che hanno questo tipo di complicanza era piuttosto bassa. Inoltre, malgrado l'EPO sia una glicoproteina (cioè una proteina con una abbondante componente di tipo glucidico), la risposta immune era diretta quasi esclusivamente verso la proteina. In questi pazienti, la risposta immunitaria era neutralizzante, tale cioè da bloccare l'attività fisiologica sia dell' EPO prodotta dalle cellule renali che dell'EPO somministrata terapeuticamente. In questi pazienti, come già segnalato, l'unica maniera di mantenere un numero di globuli rossi idoneo alla sopravvivenza era legata alle continue trasfusioni. Il Laboratorio di Immunoterapia Cellulare dell'Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro di Genova ha iniziato a studiare la presenza di anticorpi anti-EPO nel 1998, in soggetti con insufficienza renale. Questo studio è stato condotto grazie alla collaborazione del Prof. Cannella e del dott. Famularo, della divisione di Nefrologia dell'Ospedale S. Martino, Del Dott. G. Castelli, del dott. C. Peri, del Laboratorio di Immunoterapia, della Dott.ssa A. Machì, del Laboratorio di Analisi dell'Ospedale S. Martino e della Prof.ssa A. Ceci, ematologa di fama internazionale. Il coordinatore del gruppo era Giovanni Melioli, direttore del Laboratorio di Immunoterapia Cellulare. In oltre trecento pazienti studiati, è risultato che oltre il 60% dei soggetti che assumevano EPO per trattare la loro anemia, avevano anticorpi anti EPO. Questi anticorpi, a differenza di quelli osservati dagli autori francesi, erano caratterizzati dall'essere a bassa affinità, elevata specificità, non neutralizzanti e, soprattutto, diretti prevalentemente verso la porzione glucidica dell'EPO. Era quindi una risposta anticorpale differente rispetto a quella osservata dai francesi. Al contrario, in due soggetti apparentemente sani, non trattati con EPO, sono stati osservati anticorpi generati spontaneamente, diretti contro la porzione proteica dell'EPO. In questo secondo caso, la risposta anticorpale era neutralizzante. Il quadro clinico è quindi estremamente complesso: infatti, i rari soggetti con una risposta immune spontanea, se venissero trattati con EPO, andrebbero facilmente incontro a un potenziamento della risposta anticorpale, finendo del tutto resistenti all'EPO sia naturale che somministrata terapeuticamente. Questi soggetti sarebbero del tutto identici a quelli, gravemente ammalati, osservati dai francesi. Quale è il destino di tutti gli altri pazienti che sviluppano una risposta anticorpale "non neutralizzante" ? Al momento, la situazione è in fase di studio. Esistono comunque prove che un titolo anticorpale anti-EPO elevato, anche se diretto contro la porzione glucidica della molecola, si associa a bassissimi livelli di recettore solubile della trasferrina. Questo dato è altamente significativo: infatti, il recettore solubile della transferrina, quando è normale, significa una adeguata produzione di globuli rossi. Quando è aumentato, è indicativo di una somministrazione di EPO che ha indotto la produzione di grandi quantità di globuli rossi. Ma quando è molto basso, significa che la quota di globuli rossi in grado di sostituire i vecchi globuli rossi del sangue è sempre meno. Questi pazienti, quindi, sembrano condannati ad un'anemia intrattabile con EPO. Queste considerazioni hanno, in ambito clinico, una serie di ricadute terapeutiche, ma anche strategiche e sociali estremamente importanti: infatti, esistono gravi indizi che la somministrazione cronica di EPO porti a una forma di autoimmunità del tutto intrattabile. Peraltro, in ambiente clinico, l'EPO viene somministrata a pazienti a rischio di vita e, come tali, pronti ad accettare tutti i rischi di un trattamento insostituibile. La somministrazione di EPO in ambiente sportivo (sempre più documentata sia da test indiretti, effettuati su atleti sottoposti ad indagini di laboratorio, sia test diretti, che dimostrano la presenza di EPO ricombinante - quindi non naturale - nelle urine) è, a questo punto, estremamente rischiosa. Infatti, se le prime complicanze descritte erano l'aumentato rischio di trombosi venosa, adesso, questi nuovi risultati sperimentali dimostrano che l'assunzione di EPO può comportare, in un numero estremamente significativo di soggetti, la produzione di anticorpi anti-frazione glucidica, la cui rilevanza clinica non è ancora del tutto dimostrata anche se, come detto, si associa a bassa risposta midollare in termini di scarsa produzione di globuli rossi. Inoltre, in un numero più limitato di soggetti, la somministrazione di EPO ricombinante può comportare lo sviluppo di una forma "maligna" di autoimmunità, diretta contro la porzione proteica della molecola, che inibisce del tutto la funzione di sostegno alla produzione di globuli rossi dell'EPO naturale, prodotta fisiologicamente, e di quella esogena, somministrata terapeuticamente. Infine, è verosimile che la somministrazione di EPO esogena potenzi, in soggetti predeterminati (su base genetica ?) una risposta anticorpale comunque già presente. In questi ultimi, il rischio di complicanze che portano a rischio di vita è molto elevato. Oggi esistono farmaci estremamente potenti, in grado di risolvere situazioni di estrema gravità, legata alla sopravvivenza di pazienti ad alto rischio. In questi pazienti, l'uso di farmaci caratterizzati da una pericolosità intrinseca, anche se non del tutto nota, è giustificato dalle condizioni cliniche. Al contrario, un uso improprio, in soggetti giovani e sani, di farmaci come EPO, comporta l'accettazione di un rischio (per molti versi ignoto), tale però da condizionare una intera vita futura. E' evidente che non esiste uno sport per il quale sia ragionevole, in particolare a livello dilettantesco, ipotecare deliberatamente la funzionalità ed il numero dei propri globuli rossi per i decenni a venire.